VERTEX - Revista Argentina de Psiquiatra
  Volumen XIV N51
Marzo/Abril/Mayo 2003


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  • SUMARIO:
    • Dossier: Mecanismos de accin de los psicofrmacos

      • Serotonina y tratamientos antidepresivos: nuevas consideraciones sobre el mecanismo de accin teraputica
        A. Lista Varela      Leer Resumen

      • El mecanismo de accin de los antidepresivos a la luz de la teora genmica de la depresin
        M. Cereseto, A. Ferrero     Leer Resumen

      • Mecanismo de Accin Molecular de los Neurolpticos
        G. A. de Erausquin      Leer Resumen

      • Mecanismo de accin del litio: Caminos de sealizacin intracelular
        M. Zorrilla Zubilete     Leer Resumen

      • Mecanismo de Accin de las Drogas Antiepilpticas
        P. Saidn     Leer Resumen

      • Qu sabemos acerca del mecanismo de accin del placebo?
        S. I. Wikinski      Leer Resumen




    • Introduccin
      Para qu sirve conocer los mecanismos de accin de los psicofrmacos?

      La introduccin de los psicofrmacos a mediados del siglo XX conforma una verdadera revolucin en el tratamiento y, por medios indirectos, en el diagnstico y clasificacin de las enfermedades mentales. Los mecanismos de accin de los medios farmacolgicos que se introdujeron inicialmente: litio, neurolpticos y antidepresivos (IMAO y tricclicos) fueron concebidos a la luz de los datos bioqumicos, estructurales y fisiolgicos que se conocan y desarrollaban, aceleradamente, por esos aos. Los descubrimientos de la estructura fina de la sinapsis, la biologa de las aminas catecol e indolaminrgicas, el descubrimiento por Axelrod de la captacin neuronal, la actividad de la MAO como otro de los mecanismos de terminacin de accin de la noradrenalina, los mtodos de fluorescencia en la caracterizacin bioqumica y estructural de los transmisores aminrgicos y sus vas, la caracterizacin de la transmisin dopaminrgica que inicia el primer enfoque racional para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, son todos hitos fundamentales en la historia moderna de la psicofarmacologa.

      Los conceptos derivados de esos conocimientos iniciales siguen teniendo validez y fueron esenciales para el desarrollo de nuevas molculas que se incorporaron progresivamente al arsenal teraputico hasta fines de la dcada del 80. La caracterizacin de los sitios receptores para los ligandos endgenos y las vas de sealizacin intracelular que median tanto los efectos agudos como los cambios adaptativos generados por el tratamiento crnico, cambian el panorama en la evolucin de los conceptos vinculados tanto a la fisiopatologa de las enfermedades cerebrales como a los mecanismos de accin de los tratamientos aplicados a dichas patologas.

      La ciencia argentina brilla en esos aos con luz propia, tanto en los descubrimientos estructurales (la dilucidacin de la estructura y funcin de la sinapsis) como en los bioqumicos y farmacolgicos (el descubrimiento de los receptores presinpticos que modulan la transmisin del impulso nervioso y son sitio de accin de psicofrmacos como la mirtazapina). Este Dossier pretende reflejar esa historia.

      La Psicofarmacologa con base en la neurociencia conforma su desarrollo en enfoques multidisciplinarios. Si los eventos bioqumicos por un lado (derivados de la caracterizacin de los neurotransmisores y sus receptores) y clnicos por el otro, conformaron en el siglo XX las bases de la psicofarmacologa hasta bien entrada la dcada del 80, hoy, la medicina molecular y la neurociencia de sistemas buscan comprender y entender los sistemas neuronales involucrados en la funcin normal del cerebro y sus roles en la patognesis de las enfermedades neuropsiquitricas.

      La academia sueca al otorgar el premio Nobel a tres cientficos pioneros en la neurociencia sistmica (Carlsson, Kandel y Greengard) ha tenido la virtud de sealar el camino de manera contundente. Esto ha generado rplicas y crticas molestas de parte de los involucrados en las ciencias gentico-moleculares acostumbrados a recibir premios a desarrollos tcnicos que si bien son altamente valiosos (la secuenciacin del genoma humano) no por ello dejan de representar solamente uno de los niveles de procesamiento, el ms elemental, de los organismos adaptativos complejos.

      Al reduccionismo de lo puramente clnico de un lado y al de los dogmas gentico-moleculares del otro, se opone la neurociencia de sistemas permitiendo la integracin racional del uno con el otro. Como muy bien lo indica el editor de Neuron en el ao 2001 "los dilogos cruzados entre disciplinas permiten a las nuevas generaciones acceder igualmente y con la misma facilidad a las aproximaciones sistmicas y a las gentico-moleculares". Necesitamos comprender las bases de las disfunciones neurales para disear tratamientos racionales y efectivos para las mal llamadas "enfermedades mentales" y los trastornos neurodegenerativos del SNC.

      Los desafos de la neurociencia para el siglo XXI involucran desarrollos diversos: mtodos concretos de diagnstico, como los de la imagenologa funcional; el desarrollo de nuevos y ms efectivos tratamientos con menores efectos adversos; conseguir el acceso al SNC por caminos directos e indirectos de citoquinas y moduladores de la funcin neuro-inmune-endcrina; intervenciones tempranas que detengan el avance de las enfermedades neurodegenerativas permitiendo a travs de procesos de neuroplasticidad una mayor sobrevida y una mejor funcin de las estructuras nerviosas. Para ello es fundamental entender las caractersticas distributivas de estas enfermedades a lo largo de mltiples escalas temporales y espaciales en la funcin del sistema nervioso.

      La comprensin de la neurobiologa de las funciones normales y alteradas del sistema nervioso permite ingresar a la patognesis de las enfermedades a travs de aproximaciones bsicas que iluminan la funcin del cerebro, desarrollando y correlacionando estructura y funcin en los diferentes sistemas cerebrales tanto en el neurodesarrollo como en los estados cognitivos, afectivos, de envejecimiento, etc. As, los procesos que se afectan en las enfermedades neurodegenerativas son los mismos que operaron en la migracin neuronal en el desarrollo, en la diferenciacin de las lneas neuronales y gliales a partir de las "stem cells" y en la adquisicin por procesos de aprendizaje y memoria de las funciones nerviosas superiores. Los procesos de plasticidad aparecen involucrados en ambas situaciones: las generadoras de la estructura y funcin normales como en los cambios que operan en las enfermedades de base afectiva, cognitiva o neurodegenerativa. Necesitamos elucidar los componentes genticos, epigenticos y ambientales que llevan al desarrollo de las enfermedades neuropsiquitricas complejas, las bases neurobiolgicas de los sntomas mentales sobre la base de la disfuncin de los sistemas cognitivos y emotivo/motivacionales. Todo ello para permitir dilucidar el mecanismo por el cual los tratamientos farmacolgicos y las terapias cognitivo/conductuales son capaces tanto de mejorar la signo/sintomatologa como de retardar la progresin de las enfermedades, an las de base gentica slida.

      El uso racional de los psicofrmacos ya iniciado el siglo XXI, implica un cambio fundamental respecto de las posiciones, prcticas, interpretaciones y doctrinas que imperaron desde su introduccin como grupo teraputico en la dcada del 50. Los primeros psicofrmacos (neurolpticos, antidepresivos tricclicos, IMAO, litio) fueron descubiertos en buena medida por casualidad (serendipity), como efectos colaterales de medicaciones utilizadas con otros propsitos (antihistamnicos, tuberculostticos). A partir de mediados de la dcada del 80, dejan paso a nuevos productos obtenidos por "diseo molecular" en los que se caracteriza en primer trmino el target molecular al que el frmaco se deber fijar (binding). Luego de la obtencin de gran cantidad de compuestos por qumica combinatorial y su tamizado por procesos de separacin de alta eficiencia (HTSS), se definen compuestos "lderes" para luego caracterizar su accin (agonista, agonista parcial, antagonista competitivo o no competitivo) as como los efectos derivados de la accin, tanto a corto como a largo plazo en modelos simples (estructuras subcelulares, clulas, tejidos, rganos y sistemas) y en organismos complejos (animales, en la farmacologa preclnica, y seres humanos, en la farmacologa clnica).

      En buena medida, la bsqueda de recursos teraputicos para el tratamiento de las enfermedades mentales se asocia con los avances espectaculares de las disciplinas neurobiolgicas y psicolgicas que permiten una mejor comprensin de los mecanismos por los cuales el Sistema Nervioso Central (SNC) controla la conducta.

      Qu se vislumbra para el futuro cercano?
      • El desarrollo de recursos farmacolgicos que actuando en sitios especficos de las vas de sealizacin que intervienen en el procesamiento de seales para los distintos tipos de ligandos endgenos, puedan modificar o revertir los cambios adaptativos plsticos que subyacen en las enfermedades mentales: depresin, esquizofrenia, trastorno bipolar y
      • La caracterizacin de los cambios que ocurren a nivel del genoma, del transcriptoma y/o del proteoma, tanto en las enfermedades de base gentica como en los cambios adaptativos que generan la interaccin entre mente, cuerpo y entorno (natura-nurtura).
      Sin duda, se avizora un futuro brillante.

      Luis M. Zieher